GLİKOJEN DEPO HASTALIĞI TİP 1A (VON GİERKE)

 

Glikojen  Depo  Hastalığı Tip Ia ( Von  Gierke )

 

Glikojen depo hastalığı tip Ia , otozomal resesif olarak kalıtılan ve mutasyonlar sonucunda glikoz-6-fosfataz (G6PC )enzim eksikliğine neden olan nadir bir  hastalıktır. Glikoz-6-fosfataz enzimi   karaciğer, böbrekler ve bağırsaklarda bulunmaktadır. Bununla birlikte karaciğer glikoz-6- fosfataz  enzim eksikliği görülmesi depolanmış glikojeni parçalama yeteneğini bozar. Büyüme geriliği, hipoglisemi, hepatomegali, böbrek büyümesi, hiperlipidemi, hiperürisemi ve laktik asidemi ile karakterize fonksiyonel glikoz-6-fosfataz eksikliğini gösterir.[1]

 

Şekil 1: Von Gierke hastalığının karaciğer biyopsisi örneği. Berrak sitoplazma zengin glikojen içerir.[7]

Glikoz-6-fosfataz  (G6PC)

Karaciğerdeki glikojen  yıkımının öğünler arasında kan glukoz derişiminin düştüğü zaman kana glukoz salınması gibi farklı görevleri vardır. Bunun için sadece karaciğer ,böbrekler ve bağırsaklarda bulunan glukoz-6-fosfataz enzimi kullanılır. G6PC gen tarafından üretilir , sitogenetik olarak yeri 21.31 konumundaki kromozom 17 ‘nin uzun (q) kolun da yer almaktadır[2].Bu enzim endoplazmik retikulumun  integral zar proteinidir. Bu enzimin aktif bölgesi ER ‘nin lümen bölgesi üzerindedir ve dokuz adet zar geçiş sarmalı içerdiği tahmin edilmektedir. Sitozolde oluşan glukoz-6-fosfat özgül bir taşıyıcı (T1) ile ER lümenine taşınır.ve glukoz-6-fosfataz ile lümen yüzeyinde hidrolizlenir.oluşan P_İ ve glukoz, iki farklı  taşıyıcı (T2-T3) ile sitozole tekrar taşınır ve glukoz, plazma zar taşıyıcısı GLUT2 aracılığıyla hepatositlerden ayrılır. Gluko-6-fosfatazın aktif bölgesinin ER lümeninin içinde bulunduğuna ve hücrenin bu tepkimeyi sitozolde meydana gelen glikoliz işleminden ayırdığına dikkat edilmelidir. Ek olarak, bir kalsiyum bağlayıcı protein de G-6-Pase enzimi ile ilişkilidir. Son immünolojik çalışmalar, G-6-Pase'in (geleneksel olarak sadece glukoneojenik organlarda bulunduğu düşünülen) çeşitli insan dokularında küçük hücre tiplerinde bulunduğunu ve dağılımının insan gelişimi sırasında önemli ölçüde değiştiğini göstermiştir .Glukoz-6-fosfataz ya da T1 deki genetik bozukluklar , glikojen metabolizmasında önemli düzen bozukluğuna neden olur. Bu durumda tip 1a glikojen depolama hastalığı meydana gelir.[3,4]

 

 

Komplikasyonlar

GSD I hastaları çeşitli komplikasyonlar gösterir .GSD I hastalarında trombosit fonksiyonunda bozulma olabilir. D vitamini eksikliğinden kaynaklanan osteoporoz ve kırık riski de artmıştır. Bu nedenle, kemik yoğunluğunu ve D vitamini takviyesi ihtiyacını izlemek için çift enerjili x-ışını absorpsiyometri (DXA) taramaları ile birlikte D vitamini seviyelerinin rutin olarak izlenmesi önerilir.Proksimal renal tübüler veya renal glomerüler disfonksiyon nedeniyle böbrek yetmezliği oluşabilir. Eritropoietin (EPO) üretimi, özellikle glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 50 ml / dak / 1.73 m'nin altına düştüğünde böbrek fonksiyonunun kötüleşmesiyle azalır. Bu nedenle hastalar daha sonra demir eksikliği, kronik metabolik asidoz veya kanama diyatezi ile daha da şiddetlenebilecek kronik böbrek hastalığı anemisi geliştirir. Anemik hastalar demir eksikliği açısından tarandıktan ve demir depolarını yeniledikten sonra EPO tedavisi ile tedavi edilir. Kontrolsüz kan laktat, serum lipitleri ve ürik asit düzeyleri olan hastalar da böbrek nakli gerektiren nefropati riski altındadır. Bu nedenle, yaşamın ilk on yılından sonra böbreklerin yıllık ultrason muayenesi önerilir. Şiddetli hiperlipidemi ve hipertrigliseridemi (1000 mg / dL'den fazla) ksantom oluşumu, akut pankreatit ve erken ateroskleroz riskini artırır. Diğer komplikasyonlar arasında kadınlarda menoraji ve polikistik yumurtalıklar ve hiperürisemiden gut bulunur. Ek olarak, GSD Ib hastalarında Crohn hastalığı benzeri enterokolit ve hipotiroidizm riski artar.[5]

Diyet ve Tedavi

GSD I tedavisinin ana hedefleri akut metabolik düzensizliğin önlenmesi, akut ve uzun süreli komplikasyonların önlenmesi, normal psikolojik gelişimin sağlanması ve iyi yaşam kalitesidir. Diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri hastalığın birincil endişesi olan hipoglisemiyi önlemek için yapılır. Kan glikozunun laboratuvar parametreleri ile birlikte izlenmesi, büyümenin artmasıyla birlikte devam etmeli, çocuğun beslenme ihtiyaçları değişmelidir. Oruçtan kaçınılmalı ve karmaşık karbonhidratlar açısından zengin lifle birlikte sık sık küçük yemler önerilmektedir. Karbonhidratlar% 60 ila% 70 kalori içermelidir. [5] Fruktoz ve galaktoz, enzimin eksikliği nedeniyle glikoz-6-fosfata metabolize edilmez. Bu nedenle, galaktoz ve laktoz alımının günde bir porsiyonla sınırlandırılmasıyla fruktoz ve sükrozda düşük bir diyet önerilir. [6] 

Başlangıçta, bebekler talep üzerine her 2 ila 3 saatte bir soya bazlı, şekersiz formülle beslenir. Bebeğin uyku süresindeki artışla (3 ila 4 saatten uzun), gece boyunca hızlı bir şekilde hipoglisemiden kaçınmak önemlidir. Bebeğin kan şekerini izlemek ve yem vermek için her 3-4 saatte bir uyanması zordur. Bu nedenle, ebeveynlerin bir nazogastrik (NG) tüp yerleştirme konusunda eğitilmesi önemlidir veya bir G tüpü cerrahi olarak yerleştirilmelidir. Bu, özellikle çocuk hasta olduğunda veya yemeyi reddettiğinde ebeveynlerin beslemeleri yönetmesine izin verir. GSD I hastalarında, yavaş sindirimi sürekli glikoz salınımı sağladığı için mısır nişastası hipogliseminin tedavisi için kullanılmıştır. Bu, glikoz seviyelerini daha uzun süre korur. Küçük çocuklarda, her 3 ila 4 saatte bir vücut ağırlığının kilogramı başına 1.6 g mısır nişastası tavsiye edilir. Büyük çocuklara, ergenlere ve yetişkinlere, kilogram vücut ağırlığı başına 1.7 ila 2.5 gm mısır nişastası verilir. GSD I'li tüm hastalar tıbbi uyarı bileziği takmalıdır. Kan şekeri izlemenin yanı sıra, laktat ölçer özellikle acil durumlarda ebeveynleri uyarmak için iyi bir araç olabilir. Hipoglisemi hemen mısır nişastası veya ticari olarak hazırlanmış glikoz polimerleri veya tezgah üstü diyabetik glikoz tabletleri gibi hızlı etkili bir glikoz kaynağı ile tedavi edilmelidir.GSD Ib olan hastalarda nötropeniye bağlı G tüpü için cerrahi bölgede enfeksiyon riski artar. Bu nedenle granülosit koloni uyarma faktörü (G-CSF), bir G tüpü yerleştirilmeden önce uygulanır. G-CSF alan hastaların dalağının ölçümü ile birlikte aylık tam kan sayımı (CBC) değerlendirmesi gerekir.Pompa arızalarını ve tıkalı veya bağlantısız boruları önlemek için, güvenlik önlemleri olarak yatağa formül dökülmesini tespit eden yatak ıslatma cihazları, infüzyon pompası alarmları, güvenlik adaptörleri, konektörler ve bantlar önerilir. Meyve, meyve suyu ve süt ürünleri gibi laktoz ve sükroz bakımından zengin gıdaları sınırlamak çocuğu beslenme yetersizliği açısından risk altına sokar. Çocuk dikkatle değerlendirilmeli ve diyet yeterli mikro besinlerle desteklenmelidir.Kalıcı laktik asidozlu hastaları tedavi etmek için oral sitrat veya bikarbonat kullanılır. Bu ajanlar idrarı alkalize eder ve ürolitiyazis ve nefrokalsinoz riskini azaltır. Allopurinol, tekrarlayan gut ataklarını önleyerek ürik asit seviyelerini azaltır. Bununla birlikte, akut bir saldırı sırasında Kolşisin tercih edilir. GSD'li hastalarda karaciğerde yağ ve glikojen birikimi nedeniyle evrensel olarak hepatomegali var. GSD la hastalarında görülen yaygın karaciğer lezyonları arasında fokal yağ infiltrasyonu, fokal yağ koruyucu, fokal nodüler hiperplazi, peliosis hepatis, hepatosellüler adenom (HCA) ve hepatosellüler karsinom (HCC) bulunur. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon testi her 6 ila 12 ayda bir tekrarlanmalıdır. Karaciğer nakli, primer tedaviye cevap vermeyen multifokal büyüyen lezyonları olan hastalar için bir seçenektir.[5]

 

 

Kaynak

1. Chou, JY. (2001). The Molecular Basis of Type 1 Glycogen Storage Diseases .Current Molecular Medicine .1:25-44. DOI: 10.2174 / 1566524013364112.

2.https://ghr.nlm.nih.gov/gene/G6PC#location

3. Nelson ,D.,  Cox, M.M . (2016). Lehninger Biyokimyanın İlkeleri  . (Y.Murat Elçin , Çev.). Ankara : Palme Yayınevi.

4. Burchell, B. , Allan ,BB. ,Hume , R. (1994). Glucose-6-phosphatase Proteins of the Endoplasmic Reticulum . Molecular Membrane Biology. 11: 217-227.

5. Kishnani PS, Austin SL, Abdenur JE, Arn P, Bali DS, Boney A, Chung WK, Dagli AI, Dale D, Koeberl D, Somers MJ, Wechsler SB, Weinstein DA, Wolfsdorf JI, Watson MS., Amerikan Tıp Fakültesi Genetik ve Genomik. Glikojen depo hastalığı tip I tanı ve tedavisi: Amerikan Tıbbi Genetik ve Genomik Koleji'nin bir uygulama kılavuzu. Genet. Med. 2014 Kasım; 16 (11): e1

6. Goldberg T, Slonim AE. Karaciğer glikojen depo hastalıkları için beslenme tedavisi. J Am Diyet Doç. 1993 Aralık; 93 (12): 1423-30’ da açıklanmaktadır.

7. https://images.app.goo.gl/XpnuZrcB4FhV1iWo6