Neden Hala HIV Aşısı Yok ?

 Kırk yıl önce araştırmacılar, Pneumocystis carinii bakterisinin neden olduğu bir zatürreye yakalanan beş eşcinsel erkeğin gizemli vakalarını anlattılar. Beş adamdan ikisi çoktan ölmüştü.

Araştırmacılar, 5 Haziran 1981 tarihli Haftalık Morbidite ve Mortalite Raporunda, bu tip zatürreenin genellikle yalnızca ciddi şekilde bağışıklığı baskılanmış bireyleri etkilediğini yazdı. Bilim adamları yakında AIDS olarak bilinecek bir hastalığın erkeklerin bağışıklık sistemlerini mahvettiğini keşfedeceklerdi.

Üç yıl sonra, bilim adamları AIDS'in suçunu HIV veya insan bağışıklık yetmezliği virüsü olarak adlandırılan bir virüse bağladılar. Margaret Heckler, o zamanki ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanı, Nisan 1984'te düzenlediği basın toplantısında, virüse karşı koruma sağlayacak bir aşının iki yıl içinde test edilmeye hazır olacağını söyledi ve korumanın yolda olduğuna dair söz verdi. Hala bekliyoruz.

Bu arada, muhtemelen 1920'lerde Kongo'da başlayan HIV salgını, yıkıcı kayıplara yol açtı. 2019 sonu itibariyle dünya genelinde 75 milyondan fazla insan enfekte oldu. Yaklaşık 32,7 milyon kişi hayatını kaybetti.

Virüs bulaşmış kişilerin HIV'den ölmesini ve virüsü başkalarına bulaştırmasını engelleyebilecek antiviral tedavilerdeki gelişmeler olmasaydı, bu bedel şüphesiz çok daha yüksek olurdu. Bugüne kadar sadece üç kişi bir HIV enfeksiyonunu yendi. Çoğu için bir ömür sürer.

Bu uzun süreli enfeksiyon, HIV'e karşı henüz bir aşı bulunmamasının sadece bir nedenidir. Aynı zamanda, birçok varyantı ve bağışıklık sisteminden kaçmak için esrarengiz bir yeteneği olan, tespit edilmesi zor bir virüs.

Ve para da bir sorundur. Etkili bir HIV aşısının olmaması, geliştirilmesi bir yıldan az süren COVID-19 aşılarının tam tersidir. New York'ta Mount Sinai'deki Icahn Tıp Okulu'nda bir immünolog olan Susan Zolla-Pazner, COVID-19 aşısının geliştirilmesi için "yapılması gereken doğru şey olan para aktı" diyor. HIV aşısı araştırmalarının finansmanı beş yıllık taksitler halinde gelir ve bu da parayı yerden bir aşı elde etmek için verimli bir şekilde tahsis etmeyi zorlaştırır. Yine de, bu finansman akışı, kısmen birden fazla COVID-19 aşısının hızlı başarısını sağlayan HIV araştırmalarında ilerlemelere izin verdi.

Örneğin, Johnson & Johnson'ın COVID-19 aşısının arkasındaki teknoloji, güçlü bir bağışıklık tepkisini tetiklediği için ilk olarak HIV ile mücadele stratejisi olarak geliştirildi. Aşı, artık hastalığa neden olmayacak şekilde değiştirilmiş bir soğuk algınlığı virüsü kullanıyor. Bu taşıyıcı, istilacıyı tanımak için bağışıklık sistemini eğitmek için gereken viral proteinleri yapmak için hücrelere talimatlar verir. Johnson & Johnson'ın COVID-19 aşısı, adenovirüs 26 adı verilen bir virüs kullanır; ilk HIV aşısı adayları adenovirüs 5'i kullandı.

Ne yazık ki, HIV aşısını test etmek için yapılan bir klinik deney, halihazırda adenovirüs 5 ile doğal olarak enfekte olmuş katılımcıların HIV ile enfekte olma olasılığının daha yüksek olduğunu gösterdi. Araştırmacılar denemeyi durdurdu. Bu katılımcıların, zaten adenovirüs 5'e karşı bağışıklığa sahip oldukları ve aşının HIV koruyucu tepkilerini azalttığı için HIV'e daha duyarlı olduklarını tahmin ettiler.

New York City'deki Uluslararası AIDS Aşısı Girişimi'nin başkanı ve CEO'su olan viral immünolog Mark Feinberg, iyi bir HIV aşısının olmaması, denemenin eksikliğinden kaynaklanmıyor, diyor. “HIV aşısı geliştirmeye giden çalışma, bugüne kadarki en karmaşık ve yaratıcı çalışma oldu.”

HIV'in karmaşıklıkları

Bir aşı yapımındaki zorlukların çoğu, virüsün kendisinin karmaşık biyolojisinden kaynaklanmaktadır.

En büyük zorluklardan biri, dünyanın dört bir yanındaki insanları enfekte eden HIV virüsleri arasındaki muazzam genetik çeşitliliktir. Daha bulaşıcı veya bağışıklık sisteminin parçalarından kaçabilen varyantları olan koronavirüs gibi  HIV'in de varyantları vardır. Ancak Silver Spring, Md. Walter Reed Ordu Araştırma Enstitüsü'nde Askeri HIV Araştırma Programında görevli bir virolog olan Morgane Rolland, “HIV için tamamen farklı bir dünya” diyor.

Rolland, bunun nedeni, virüsün, genetik planının yeni kopyalarını baş döndürücü bir hızla oluşturması ve her gün tek bir kişide on binlerce yeni kopya üretmesi olduğunu söylüyor. Bu yeni kopyaların her biri ortalama olarak en az bir benzersiz mutasyon taşır. Yıllar boyunca, tek bir kişi vücudunda sayısız varyant taşıyabilir, ancak yalnızca birkaç varyant başkalarına iletilebilir.

Bu varyantların aşılar için oluşturduğu temel sorun, bazı mutasyonların virüsün bağışıklık sisteminin saldırma eğiliminde olduğu kısımlarında olmasıdır. Bu tür değişiklikler, esasen virüsün gizli kalmasına yardımcı olabilir. İyi aşılar, enfeksiyona karşı geniş bir koruma sağlamak için bu geniş çeşitliliği idare edebilecek bir bağışıklık tepkisini tetiklemelidir.

Dahası, virüs bağışıklık sisteminden saklanmak için birden fazla taktik uygular. Virüsün kullandığı bir taktik, yüzeyinin bazı kısımlarını yoğun bir şeker molekülü tabakasıyla kaplamaktır. Bu yüzeylerin çoğu, viral partiküllere tutunan antikorlar olarak adlandırılan bağışıklık proteinlerinin başlıca hedefleri olacaktır.

Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi İnsan Aşısı Enstitüsü'nde bir immünolog olan Barton Haynes, vücudun bu şekerleri "kendi" olarak tanıdığını söylüyor. “Temelde virüsün bağışıklık sistemimize söylediği şey 'Tabii ki koruyucu bir bağışıklık tepkisi verebilirsin, devam et'.” Ancak antikorlar saldırırsa dönek olarak görülürler ve elenirler. Bu, vücudun virüsle etkili bir şekilde savaşamayacağı anlamına gelir.

Ancak belki de en büyük engel, enfeksiyonun yaşam boyu süren doğasıdır. Bağışıklık sistemi onlarla savaştıktan sonra birçok virüs vücuttan kaybolur. Ancak HIV, genetik planını konakçı DNA'ya sokma yeteneğine sahiptir ve normalde enfeksiyonlarla savaşan T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerinde gizli bir rezervuar oluşturur. Bu rezervuar, virüsü bağışıklık sistemi için görünmez kılar. Virüs yeni sığınağına bir kez yerleştiğinde, bağışıklık sistemi onu yok edemez ve ilaç tedavileri de yapamaz.

Haynes, bunun anlamı "günde, bulaşma anında orada koruyucu bağışıklığa sahip olmanız gerekir" diyor. "[Bağışıklık sistemi] 24 saat içinde virüsten kurtulmazsa, virüs kazanmış demektir."

Çoğu aşı, aşı olan çoğu insanda enfeksiyonun oluşmasını engelleyen bu tür sterilize edici bağışıklık oluşturmaz. Bunun yerine, aşıların insanların ciddi şekilde hastalanmasını önleme olasılığı daha yüksektir. Örneğin birçok COVID-19 aşısı, insanların özellikle şiddetli semptomlar geliştirmesini önlemede oldukça etkilidir. Ancak bazı aşılanmış kişiler yine de koronavirüs ile enfekte olabilir.

Zolla-Pazner, HIV'in vücudu asla terk etmediği için bu bir seçenek olmadığını söylüyor. "Bir HIV aşısı için atlamamız gereken çok farklı bir bar."

HIV aşısı adaylarının test edilmesi

Bugüne kadar, insanlarda potansiyel HIV aşılarının etkinliğini test etmek için yalnızca bir avuç klinik çalışma yapıldı. Bilim adamlarının tamamlandığını gördüğü altı denemeden yalnızca bir aşı adayının enfeksiyonu önlemede etkili olduğu kanıtlandı.

RV144 olarak bilinen bu başarılı deneme, katılımcıların toplam altı atış aldığı bir “prime-boost” stratejisi kullandı. Dört "asal" iğne, hücrelerde çoğalamayan ve seçili HIV proteinleri için genetik talimatları taşıyan bir kanarya çiçeği virüsü içeriyordu. Katılımcıların hücreleri bu viral proteinleri yapar ve onlara karşı bir bağışıklık tepkisi geliştirir.

İnsan immün yetmezlik virüsünün (gösterilen) karmaşık biyolojisi, şimdiye kadar virüsle enfeksiyonu önlemede etkili bir aşı tasarlama çabalarını engelledi. Ancak araştırmacılar, sorunu çözmek için yaratıcı çözümler geliştiriyorlar.

Daha sonra katılımcılar ayrıca virüsün hücrelere girmesi için gerekli olan bir HIV protein parçasının enjeksiyonu olan iki "destek" aldı. Umut, katılımcıların güçlü, geniş kapsamlı bir bağışıklık tepkisi geliştirmesi ve bu insanlara çeşitli HIV alt tiplerine karşı geniş koruma sağlamasıydı.

Sonuç olarak, bu aşı stratejisi aşılanmamış gruba kıyasla aşılı katılımcılarda enfeksiyon riskini yüzde 31,2 oranında azalttı. Zolla-Pazner, aşının sadece mütevazı bir etkinlik göstermesine rağmen, bu sonuçların insanların enfeksiyonu önlemek için ne tür bir bağışıklık tepkisine ihtiyaç duyduğuna odaklanarak alanı değiştirdiğini söylüyor.

Zolla-Pazner, "O zamana kadar, koruma açısından T hücrelerinin mi yoksa antikorların mı en önemli olduğu konusunda şiddetli tartışmalar vardı" diyor. İlk olarak Aralık 2009'da New England Journal of Medicine'de yayınlanan RV144'ün sonuçları, enfeksiyon riskini azaltmada spesifik antikorların çok önemli faktör olduğunu öne sürdü. "Bu, T hücrelerinin önemli olmadığı anlamına gelmiyor - öyleler. Ancak antikorların önceliğini oluşturduğunu düşünüyorum” diye belirtiyor. Araştırmacılar insanları koruyucu HIV antikorları yapmaya zorlayabilirlerse, belki de bir aşı ulaşılabilir durumdaydı.

Ancak daha yakın zamanlarda, kanarya çiçeği/protein stratejisi daha az umut verici sonuçlar üretti. Şubat 2020'de - COVID-19 dünyaya yayılırken - araştırmacılar, Güney Afrika'da RV144 bulgusunu iyileştirmek amacıyla aynı aşı platformunu kullanan bir takip denemesini durdurdu. Araştırmacılar, New England Journal of Medicine'de 25 Mart'ta bildirdiğine göre, denemeden elde edilen sonuçlar aşılanmış kişilerde HIV enfeksiyonu riskini düşürmedi.

Zolla-Pazner, HIV aşısı araştırması için daha fazla paranın yardımcı olabileceği yer burasıdır. “Paranız önceden olsaydı ve gerektiği gibi kullanırsanız… [bilim adamları] bilimi daha verimli bir şekilde yapıyor ve bu nedenle yanıtları daha hızlı alıyor olacaklardı.” Bu yatırım, özellikle erken hayvan testleri için çok önemlidir. Bir şeyin işe yarayıp yaramadığını görmek için on yıllarca yaklaşımları bir avuç hayvan üzerinde test etmek yerine, bir para akışı daha sağlam deneyleri destekleyebilir. Ve bu, klinik deney gönüllülerinin kollarına umut verici yaklaşımları hızlandırabilir.

Doğru bağışıklık tepkisi vermek

Şimdi, çeşitli platformlarda çalışan aşı geliştiricilerinin, sterilize edici bağışıklık sağlayan etkili bir atış yapmak için doğru yolda olabileceğine dair umut verici işaretler var. Yine de Zolla-Pazner, “Bu noktada masadan herhangi bir yaklaşımı almamız gerektiğini düşünmüyorum” diyor.

Bir yaklaşım, enfekte olmuş bazı kişilerin doğal olarak antikor ürettiği fikrinden yararlanmaktır.

çok çeşitli HIV varyantlarına saldırabilir ve bu virüslerin hücrelere bulaşmasını durdurabilir. Bu antikorların gelişmesi uzun zaman alır. Haynes, bazen bir HIV enfeksiyonunun ele geçirilmesinden yıllar sonrasına kadar gelişmediklerini söylüyor. HIV aşısı üreticileri süreci hızlandırmak istiyor.

Bunu yapmanın birkaç yolu var. Biri, şu anda Johnson & Johnson tarafından yürütülen bir klinik deneyde test edilmekte olup, dünya çapında dolaşan farklı HIV suşlarından oluşan bir mozaikten oluşan bir HIV proteini kullanarak geniş bir bağışıklık tepkisi oluşturmaktır. Başka bir yol, bağışıklık sistemine geniş ölçüde nötralize edici antikorlar yapmayı öğretmektir.

Bunu yapmak için araştırmacılar, HIV bulaşmış kişilerde geniş ölçüde nötralize edici antikorlar belirler. Daha sonra vücudun bu bağışıklık proteinlerini oluşturmak için attığı adımları analiz edebilirler. Duke İnsan Aşı Enstitüsü'nden aşı uzmanı Kevin Saunders, amacın aşılanmış insanlara belirli viral fragmanlara maruz kaldıklarında benzer antikorlar yapmalarını söyleyen bir aşı yapmak olduğunu söylüyor.

Aralık 2019 Bilim çalışmasında, Saunders, Haynes ve meslektaşları, aşılanmış farelerde ve al yanaklı makaklarda, sonunda geniş ölçüde nötralize olabilecek HIV antikorlarının ilk adımlarını teşvik edebildiklerini gösterdi. Feinberg ve meslektaşları tarafından yakın zamanda yapılan ayrı bir çaba, erken aşamadaki bir klinik deneydeki insan katılımcıların yüzde 97'sinin, hücreleri oluşturmak için özel olarak tasarlanmış bir HIV parçasına maruz kaldıklarında aynı nadir bağışıklık hücrelerini yaptığını gösterdi.

Diğer gruplar enfeksiyonla savaşmak için T hücrelerine odaklanıyor. Örneğin, Louis Picker ve Klaus Früh, ekibin Mart ayında Science Immunology'de bildirdiğine göre, enfeksiyonu tamamen önlemek için antikorlara güvenmek yerine özel T hücrelerinin HIV ile enfekte olan diğer T hücrelerini öldürmesine neden olan bir aşı geliştirdiler.

Ekip daha önce aşı verilen maymunların yaklaşık yarısının korunduğunu göstermişti. Portland'daki Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi'nden bir immünolog olan Picker, hayvanlara HIV'in primat eşdeğeri olan SIV ile enfekte oldu, ancak virüs çok iyi çoğalamadı ve zamanla enfeksiyon ortadan kalktı, diyor.

Bir sonraki adım, aşıyı insanlara taşımaktır. Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi'nde viral immünolog olan Früh, "Klinik deneyde gördüğümüz her şey yeni bir çığır açıyor" diyor. "Bu ilk kez yapılıyor, bu yüzden bu konuda çok heyecanlıyız."

Yaklaşık kırk yıllık denemeden sonra, tünelin sonunda biraz ışık var. Zolla-Pazner, “Bir aşı bulacağımıza inanıyorum, gerçekten yapıyorum” diyor. "Ama bunun ne kadar süreceğini bilmiyorum"

Referanslar

M.S. Gottlieb vd. Pneumocystis pneumonia — Los Angeles. Morbidity and Mortality Weekly Report. Vol. 21, June 5, 1981, p. one.

N.R. Faria vd. The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations. science. Vol. 346, October 3, 2014, p. 56. doi: 10.1126/science.1256739.

S. Rerks-Ngarm vd. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. The New England Journal of Medicine. Vol. 361, December 3, 2009, p. 2209. doi: 10.1056/NEJMoa0908492.

National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Experimental HIV vaccine regimen ineffective in preventing HIV. Press release, February 3, 2020.

G.E. Gray vd. Vaccine efficacy of ALVAC-HIV and bivalent subtype C pg120-MF59 in adults. The New England Journal of Medicine. Vol. 384, March 25, 2021, p. 1089. doi: 10.1056/NEJMoa2031499.

Johnson & Johnson. Johnson & Johnson announces new clinical data on mosaic-based HIV preventative vaccine regimen. Press release, July 23, 2019.

K.O. Saunders vd. Targeted selection of HIV-specific antibody mutations by engineering B cell maturation. science. Vol. 366, December 6, 2019. doi: 10.1126/science.aay7199.

International AIDS Vaccine Initiative. First-in-human clinical trial confirms novel HIV vaccine approach developed by IAVI and Scripps Research. Press release, February 3, 2021.

H. Yang vd. HLA-E–restricted, Gag-specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities. Science Immunology. Vol 6, March 25, 2021. doi: 10.1126/sciimmunol.abg1703.

M.C. Verweij vd. Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy. science. Vol. 372, April 30, 2021. doi: 10.1126/science.abe9233.

D. Malouli vd. Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy. Science Immunology. Vol. 6, March 25, 2021. doi: 10.1126/sciimmunol.abg5413.