Sıtma ilaçları için yeni bir hedef

Dünya çapında 200 milyondan fazla insanı etkileyen sıtma, hayatı tehdit eden bir hastalıktır. Mevcut sıtma önleyici ilaçlar enfeksiyonu tedavi edebilir, ancak sıtmaya neden olan parazit, birçoğuna karşı direnç geliştirmiştir.

"Asetil-CoA sentetaz" adı verilen bir enzim, parazitin hayatta kalması için gereklidir. MIT bilim adamlarına göre, bu enzim, sıtma ilaçları için bir sonraki potansiyel hedef olabilir.

 Dahası, bilim adamları bu enzimi bloke edebilecek iki bileşik de tanımladılar. Bu bileşikler, etkili sıtma ilaçlarının geliştirilmesinde kullanılabilir.

MIT'de biyoloji mühendisliği profesörü olan Jacquin Niles, "Bu bileşikler, optimizasyon için olası bir başlangıç ​​noktası ve hedefin potansiyel olarak arzu edilen farmakolojik özelliklere sahip diğer moleküller tarafından ilaç verilebilir olduğunun anlaşılmasını sağlar" dedi.

"Bazı etkili antimalaryal ilaçlarımız oldu, ancak sonunda direnç bir sorun haline geldi, bu nedenle büyük bir zorluk, bir sonraki etkili ilacı hemen çapraz direnç sorunlarıyla karşılaşmadan bulmaktır."

Bilim adamları, 2018 yılında bu enzimi bloke eden büyük ölçekli bir ilaç taramasında bu iki ilacı tanımladılar. Bu tür ilaç adaylarının mekanizmasını anlamak, optimizasyon sırasında bilim adamlarına yardımcı olabilir ve sürecin başlarında potansiyel dezavantajları ortaya çıkarabilir.

Bilim adamları, çeşitli deneysel teknikler kullanarak iki bileşiğin hedefini keşfettiler.

Deneylerden biri sırasında, bilim adamları Plasmodium falciparum'un dirençli versiyonlarını tekrar tekrar ilaçlara maruz bırakarak ürettiler. Bu parazitlerin genom dizilimi yapıldıktan sonra, asetil-CoA sentetaz adı verilen bir enzimdeki mutasyonların onların dirençli hale gelmesine yardımcı olduğu bulundu.

Metabolik profil oluşturma, genom düzenleme ve hedef protein ekspresyonunun koşullu yıkımını kullanan farklı duyarlılaştırma gibi diğer çalışmalarda, bilim adamları iki bileşiğin bu enzimi inhibe ettiğini doğruladılar.

Asetil-CoA sentetaz adı verilen enzim, birçok hücresel fonksiyonda yer alan bir molekül olan asetil-CoA'nın üretimini hızlandırır. Bu yeni çalışma, ilaç adaylarından birinin enzimin asetat için bağlanma bölgesine bağlandığını, diğerinin ise CoA için bağlanma bölgesini bloke ettiğini ileri sürdü.

Bilim adamları ayrıca Plasmodium falciparum hücrelerinde asetil-CoA sentetazın esas olarak çekirdekte bulunduğunu buldular. Bu ve diğer kanıtlar, enzimin histon asetilasyonunda rol oynadığı sonucuna varmalarına neden oldu.

Bilim adamları, "Mevcut sıtma ilaçları asetil-CoA sentetazını hedef almıyor. Tanımlanan bileşiklerin, sıtma parazitinde bulunan enzimin versiyonuna tercihli olarak bağlandığı ve bu da onu iyi bir potansiyel ilaç adayı haline getirdiği görülüyor.”

MIT'de kıdemli bir doktora sonrası olan Charisse Florida Pasaje dedi. "İnsan hücre hatlarına karşı güçlerini değerlendirmek için daha fazla çalışma yapılması gerekiyor, ancak bunlar umut verici bileşikler ve asetil-CoA sentetaz, sıtma önleyici ilaç keşif boru hattına ilerlemek için çekici bir hedef."

 Kaynak: Robert L.Summers et al. Chemogenomics identifies acetyl-coenzyme A synthetase as a target for malaria treatment and prevention. DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.07.010.