Eksozom (Vezikül) Nedir ?

Eksozomlar ilk olarak olgunlaşan memeli retikülositinde (olgunlaşmamış kırmızı kan hücresi) Stahl ve grubu tarafından 1983'te ve Johnstone ve grubu 1983'te keşfedilmektedir. Ayrıca 1987'de Johnstone ve grubu tarafından 'eksozomlar' olarak adlandırılmaktadır[1,2]. Eksozomların, retikülosit olgun bir kırmızı kan hücresi (eritrosit) haline geldiğinde birçok plazma membran proteininin seçici olarak çıkarılmasına katıldığı gösterilmektedir[3]. Çoğu memeli hücresinde olduğu gibi retikülositte, plazma zarının bölümleri düzenli olarak endozomlar olarak içselleştirilir ve plazma zarının %50 ila %180'i her saat geri dönüştürülmektedir[4]. Buna karşılık, bazı endozomların zarlarının parçaları daha sonra daha küçük veziküller olarak içselleştirilir. Bu tür endozomlara, daha büyük gövdenin içinde birçok küçük vezikül (ILV'ler veya "intralümenal endozomal veziküller") ile görünümleri nedeniyle multiveziküler gövdeler denilmektedir. MVB hücre zarı ile birleşerek iç vezikülleri hücre dışı boşluğa bırakırsa ILV'ler eksozom haline gelmektedir[5].

 

 

Eksozomlar, proteinler ve RNA dahil olmak üzere köken hücrelerinin çeşitli moleküler bileşenlerini içermektedir. Eksozomal protein bileşimi, menşe hücre ve dokuya göre değişse de, çoğu eksozom, evrimsel olarak korunmuş ortak bir protein molekülü seti içermektedir. Protein boyutu ve konfigürasyonunun belirli varsayımları ve paketleme parametreleri göz önüne alındığında, tek bir eksozomun protein içeriği yaklaşık 20.000 molekül olabilmektedir[6]. Eksozomlardaki mRNA ve miRNA'nın yükü ilk olarak İsveç'teki Göteborg Üniversitesi'nde keşfedilmektedir[7].

 

Eksozomların içeriği, menşe hücrelere bağlı olarak değişir ve bu nedenle, menşe hücrelerini yansıtmaktadır. Eksozomların dinamik varyasyonunun analizi, hastalıkların izlenmesi için değerli bir araç sağlayabilmektedir[8]. Bu çalışmada, hücresel ve eksozomal mRNA ve miRNA içeriğindeki farklılıkların yanı sıra eksozomal mRNA yükünün işlevselliği açıklanmıştır. Eksozomların ayrıca çift sarmallı DNA taşıdığı bilinmektedir[9].

 

Eksozomlar, membran vezikül ticareti yoluyla molekülleri bir hücreden diğerine aktarabilir, böylece dendritik hücreler ve B hücreleri gibi bağışıklık sistemini etkileyebilir ve patojenlere ve tümörlere karşı adaptif bağışıklık tepkilerine aracılık etmede işlevsel bir rol oynayabilmektedir[10]. Bu nedenle, eksozomların hücreden hücreye sinyalleşmede oynayabileceği rolü aktif olarak araştıran bilim adamları, genellikle kargo RNA moleküllerinin tesliminin biyolojik etkileri açıklayabileceğini varsayıyorlar. Örneğin, eksozomlardaki mRNA'nın alıcı hücrede protein üretimini etkilediği öne sürülmektedir[11]. Bununla birlikte, başka bir çalışma, mezenkimal kök hücreler (MSC) tarafından salgılanan eksozomlardaki miRNA'ların ağırlıklı olarak olgun miRNA'lar değil, pre-ön olduğunu ileri sürülmektedir[12]. Bu çalışmanın yazarları, bu eksozomlarda RNA kaynaklı susturma kompleksi ile ilişkili proteinler bulamadıkları için, MSC eksozomlarındaki olgun miRNA'ların değil, yalnızca ön miRNA'ların alıcı hücrelerde biyolojik olarak aktif olma potansiyeline sahip olduğunu öne sürülmektedir. MiRNA dizilerindeki spesifik motifler, eksozomlarda lokalize olan lncRNA'lar ile etkileşimler, RBP'ler ile etkileşimler ve Ago'nun translasyon sonrası modifikasyonları dahil miRNA'ların eksozomlara yüklenmesinde birden fazla mekanizmanın yer aldığı rapor edilmektedir [13].

 

Tersine, eksozom üretimi ve içeriği, menşe hücre tarafından alınan moleküler sinyallerden etkilenebilir. Bu hipotezin kanıtı olarak, hipoksiye maruz kalan tümör hücreleri, gelişmiş anjiyojenik ve metastatik potansiyele sahip eksozomlar salgılar; bu, tümör hücrelerinin, anjiyogenezi uyarmak veya daha uygun ortama metastazı kolaylaştırmak için eksozomlar salgılayarak hipoksik bir mikro çevreye adapte olduğunu düşündürmektedir[14].

Referanslar

1.       Harding C, Stahl P (1983). "Transferrin recycling in reticulocytes: pH and iron are important determinants of ligand binding and processing". Biochemical and Biophysical Research Communications. 113 (2): 650–8. doi:10.1016/0006-291X

2.        Pan BT, Johnstone RM (1983). "Fate of the transferrin receptor during maturation of sheep reticulocytes in vitro: selective externalization of the receptor". Cell. 33 (3): 967–78. doi:10.1016/0092-8674(83)90040-5.

3.       van Niel G, Porto-Carreiro I, Simoes S, Raposo G (2006). "Exosomes: a common pathway for a specialized function". Journal of Biochemistry. 140 (1): 13–21. doi:10.1093/jb/mvj128.

4.        Huotari J, Helenius A. (2011). "Endosome maturation". The EMBO Journal. 30 (17): 3481–500. doi:10.1038/emboj.2011.286.

5.       Gruenberg J, van der Goot FG (2006). "Mechanisms of pathogen entry through the endosomal compartments". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 7 (7): 495–504. doi:10.1038/nrm1959. PMID 16773132. S2CID 429568.

6.        Maguire, Greg (2016) Exosomes: smart nanospheres for drug delivery naturally produced by stem cells. In: Fabrication and Self Assembly of Nanobiomaterials. Elsevier pp. 179-209.

7.        Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO (2007). "Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells". Nature Cell Biology. 9 (6): 654–9. doi:10.1038/ncb1596.

8.        Nuzhat Z, Kinhal V, Sharma S, Rice GE, Joshi V, Salomon C (2017). "Tumour-derived exosomes as a signature of pancreatic cancer - liquid biopsies as indicators of tumour progression". Oncotarget. 8 (10): 17279–17291. doi:10.18632/oncotarget.13973.

9.        Thakur BK, Zhang H, Becker A, Matei I, Huang Y, Costa-Silva B, et al. (2014). "Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection". Cell Research. 24 (6): 766–9. doi:10.1038/cr.2014.44.

10.    Li XB, Zhang ZR, Schluesener HJ, Xu SQ (2006). "Role of exosomes in immune regulation". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 10 (2): 364–75. doi:10.1111/j.1582-4934.2006.tb00405.x.

11.   Balaj L, Lessard R, Dai L, Cho YJ, Pomeroy SL, Breakefield XO, Skog J (February 2011). "Tumour microvesicles contain retrotransposon elements and amplified oncogene sequences". Nature Communications. 2 (2): 180. Bibcode:2011NatCo...2..180B. doi:10.1038/ncomms1180. PMC 3040683. PMID 21285958.

12.    Chen TS, Lai RC, Lee MM, Choo AB, Lee CN, Lim SK (2010). "Mesenchymal stem cell secretes microparticles enriched in pre-microRNAs". Nucleic Acids Research. 38 (1): 215–24. doi:10.1093/nar/gkp857.

13.   Gebert LF, MacRae IJ (2019). "Regulation of microRNA function in animals". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 20 (1): 21–37. doi:10.1038/s41580-018-0045-7

14.    Park JE, Tan HS, Datta A, Lai RC, Zhang H, Meng W, et al. (2010). "Hypoxic tumor cell modulates its microenvironment to enhance angiogenic and metastatic potential by secretion of proteins and exosomes". Molecular & Cellular Proteomics. 9 (6): 1085–99. doi:10.1074/mcp.M900381-MCP200.