Hücre Ölümü

 

İlayda Özen, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü,  Haliç Üniversitesi

 

Hücre Ölümü

Hücre biyologları, filozofların aksine hayatın anlamını araştırmaktan ziyade ölümün anlamını araştırmışlardır. Çok hücreli canlılarda hücre üremesiyle artan hücre sayısı hücrenin ölmesiyle dengelenmiştir [4]. Nekroz ve apoptoz olmak üzere iki çeşit hücre ölümü vardır. Nekroz rastlantısal, apoptoz ise genetik kontrollü ve programlıdır [5]. 1920 yılında ışık mikroskobu ve yeni boyama yöntemlerinin keşfedilmesiyle birlikte hücre ölümü hakkında bilgi edinilmeye başlanmış ve nekroz tanımı yapılmıştır [2]. Nekroz 1970’lere kadar olan sürede bilinen tek hücre ölümü olmuştur. Bu nedenle hücre ölümü, zararlı ve fizyolojik olmayan bir hadise gibi görülmüştür [1].

 

1.      Apoptoz

Her bir hücre doğar, canlılığı boyunca ürer, farklılaşır ve ölür. Bu olayların hepsi bir denge halindedir. Doku homeostazı, yapım ve yıkım olaylarının bir düzen halinde oluşudur. Apoptoz ise hücrenin tüm yaşamı boyunca bu dengenin devam etmesini sağlar [3]. Apoptoz ile gerçekleştirilen hücre ölümü enerjiye bağlıdır ve herhangi bir inflamasyon olmadan nekroza kıyasla daha iyi bir şekilde gerçekleşir [1].

Programlanmış hücre ölümü veya fizyolojik hücre ölümü olarak da bilinen apoptoz, ilk olarak J. F. R. Kerr, A. H.  Wyllie ve A. R. Currie tarafından tanımlanmıştır. Kerr ve Wyllie tarafından yapılan deneyde timüs hücrelerinin glukokortikoidlere maruz bırakılmasıyla ilk kez gösterilmişlerdir. Yunancada ayrı anlamına gelen apo ve düşen anlamına gelen ptozis kelimelerinin bir araya getirilmesiyle oluşmuş, sonbaharda meydana gelen yaprak dökümünü tarif eden bir kelimedir. Apoptopik hücre ölümü programı, Bcl-2 ailesi proteinleri, kaspazlar ve apoptotik proteaz aktive edici-1 olmak üzere üç ana bileşenden oluşmaktadır. Apoptozda inflamasyona uğramadan hücreler kendi kendilerine yok etmekte ve bu sayede organizmalardaki homeostazının korunması sağlanmaktadır. Aynı zamanda genlerle düzenlenmekte olan apoptaz bu olayı gerçekleştirirken RNA, protein sentezi ve enerjiye ihtiyaç duymaktadır [1].

Programlı hücre ölümü olan apoptozun moleküler mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen hücre belleklerinde genetik olarak bulunan intihar programının, çeşitli sinyaller göndererek, patofizyolojik koşullar veya oksidatif stres gibi nedenlerle aktive olmaya başladığı bilinmektedir. Uyarana ve hücrenin tipine göre farklılığa sahip olan apoptoz mekanizmasını etkileyen büyüme faktörleri, onkojenler ve tümör süpresör genler olmak üzere üç tane hücre içi uyaran mevcuttur. Aynı zamanda sitokinler, hücre içindeki kalsiyum miktarında görülen artış, DNA’nın hasar görmesi sonucu tümör süpresör bir gen olan p53’ün aktif olması ve viral-bakteriyal enfeksiyonlar ile glukokortikoidlerin apoptozu etkileyen uyaranlardan bazıları olduğu bilinmektedir [1].

Apoptoz, tek bir hücrenin büzüşmesi ve çevre hücrelerle olan temasını kaybetmesi ile karakterize olmaktadır. Apoptazda meydana gelen hücre büzüşmesinin nedeninin Na, K ve Cl taşıyıcı sistemin durması olduğu ve bu durma sonucunda hücre içi ve hücre dışı arasında meydana gelen sıvı hareketinin kesilmesi olduğu bilinmektedir. Bu şekilde apoptopik bir uyarı alan hücre, hacmini yarıya indirip çevre ile olan bağlantılarını sıfıra indirger ve mikrovilluslarını kaybeder. İlk olarak plazma membranının şekli bozulan hücre daha sonra kabarcıklanır ve bu kabarcıklara zeiozis adı verilir. Hücre zarının iç yüzeyinden dışarıya fosfatidilserin translokasyonu olduktan sonra kromatin kümelenmesi meydana gelir. Kromatinde oluşan bu değişiklikler öncesinde sitozolik kalsiyum miktarında artış gözlemlenir. Nükleozomlar arasında bulunan bağlantı bölgeleri, kromatin kondansasyonu sayesinde ayrılarak elektroforezde ip merdiven şeklini meydana getirir. İnternükleozomal DNA’nın parçalanması ise kalsiyumun artmasıyla birlikte kalsiyuma duyarlı olan endonükleazlar olduğu düşünülmektedir. Hücre parçalandıktan sonra içerisinde nükleer materyal içeren apoptopik cisimcikler oluşur ve komşu hücreler veya makrofajlar tarafından herhangi bir inflamasyon oluşturmadan fagosite edilirler. Tüm bunların hepsi 30-60 dk içerinde gerçekleşir (Şekil 1) [1]. Apoptoz, organizma dokularının bazılarında ve organizmalarının sahip olduğu tüm hücrelerde, hücrelerin canlılığı boyunca sürekli oluşmaktadır [3]. Hemotoksilen-eozin, giemsa ile boyama yöntemleri, floresan, agaroz jel elektroforezi, western blotting, flow sitometri ve ELISA testi apoptozun belirlenme yöntemleridir [4].

 

Şekil 1   Apoptozun Evreleri

2.      Nekroz

Apoptozda hücrede büzüşme gözlemlenirken nekrozda hücrenin şiştiği gözlemlenir. Nekroz, fizyolojik değil patolojik bir hücre ölümü olup nedenlerinden bazıları ise hipertermi, oksidatif fosforilasyon, otolizis, hipoksi ve çeşitli toksinlerdir [1,3]. Hücre tarafından programlanmamış olan ve dış etkenler tarafından gerçekleşen nekrotik bir hücre ölümünde depo edilen enerjinin ani azalmasıyla birlikte sodyum ve suyun içeri girmesi sağlanarak hücre geçirgenliği bozulur ve hücre ve mitokondriler şişmeye başlayarak hücrenin sahip olduğu diğer organellerinde plazma içerisinde dağıtılarak hücre zarının patlaması sağlanır. Bu patlamayla birlikte hücre zarı bütünlüğünü kaybeder ve içerisinde proteolitik enzimlerinde bulunduğu plazma, hücre boşluklarına sızarak doku çevresinde inflamasyona sebep olur ve dokunun zedelenmesi sağlanır [1].

 

Referanslar

1. Tomatır, A. G. (2003). Apoptoz: Programlı Hücre Ölümü. Türkiye Klinik Tıp Bilimleri Dergisi. 23, 499-508.

2. Öktem, S., Özkan, M. H., Özal, D. (2001). Apoptozisin Önemi. Toraks Dergisi. 2(1), 91-95.

3. Akşit, H., Bildik, A. (2008). Apoptozis. Yeni Yüzyıl Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi. 19(1), 55-63.

4. Güleş, Ö., Eren, Ü. (2008). Apoptozun Belirlenmesinde Kullanılan Yöntemler. Yeni Yüzyıl Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi, 2, 73-78.

5. Nalbant, S. (2006). Yaşlanmanın Biyolojisi. Türk Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Dergisi. 52, A12-A17.

6. Karan, M. A., Tufan, F. (2010). Yaşlanma Mekanizmaları, Ege Tıp Dergisi. 49, 11-17.