Kanser Immunoterapi ve CAR -T Cell

 Kanser immünoterapisi (bazen immüno-onkoloji olarak da adlandırılır), kanseri tedavi etmek için bağışıklık sisteminin uyarılmasıdır ve bağışıklık sisteminin hastalıkla savaşma konusundaki doğal yeteneğini geliştirir. Kanser immünolojisinin temel araştırmasının ve büyüyen bir onkoloji alt uzmanlığının bir uygulamasıdır.

Kanser immünoterapisi, kanser hücrelerinin genellikle tümör antijenlerine, yüzeylerinde bağışıklık sisteminin antikor proteinleri tarafından tespit edilebilen ve onlara bağlanan moleküllere sahip olduğu gerçeğinden yararlanır. Tümör antijenleri genellikle proteinler veya diğer makromoleküllerdir (örneğin karbonhidratlar). Normal antikorlar dış patojenlere bağlanır, ancak modifiye edilmiş immünoterapi antikorları, bağışıklık sisteminin inhibe etmesi veya öldürmesi için kanser hücrelerini işaretleyen ve tanımlayan tümör antijenlerine bağlanır. Kanser immünoterapisinin klinik başarısı, farklı kanser türleri arasında oldukça değişkendir; örneğin, mide kanserinin belirli alt tipleri yaklaşıma iyi tepki verirken immünoterapi diğer alt tipler için etkili değildir. [1]

2018'de Amerikalı immünolog James P. Allison ve Japon immünolog Tasuku Honjo, negatif immün regülasyonun inhibisyonu yoluyla kanser tedavisini keşfettikleri için Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı[2].

Kimerik Antijen Reseptörü T hücreleri (CAR-T Cell)

Kimerik antijen reseptörü T hücreleri (CAR T hücreleri olarak da bilinir), immünoterapide kullanım için yapay bir T hücresi reseptörü üretmek üzere genetik olarak tasarlanmış T hücreleridir.

Kimerik antijen reseptörleri (kimerik immünoreseptörler, kimerik T hücresi reseptörleri veya yapay T hücresi reseptörleri olarak da bilinen CAR'lar), T hücrelerine belirli bir proteini hedeflemek için yeni yetenek vermek üzere tasarlanmış reseptör proteinleridir. Reseptörler kimeriktir çünkü hem antijen bağlama hem de T hücresi aktive etme fonksiyonlarını tek bir reseptörde birleştirirler.

CAR T hücre tedavisi, kanser tedavisi için CAR'larla tasarlanmış T hücrelerini kullanır. CAR T immünoterapisinin amacı, T hücrelerini kanser hücrelerini daha etkin bir şekilde hedefleyip yok etmek için tanıyacak şekilde değiştirmektir. Bilim adamları insanlardan T hücreleri toplar, onları genetik olarak değiştirir ve ardından ortaya çıkan CAR T hücrelerini tümörlerine saldırmaları için hastalara aşılar[2] CAR T hücreleri, sinerjistik antitümör etkileri sağlayan her iki hücre tipinin 1'e 1 oranı ile hem CD4+ hem de CD8+ olabilir.[3]

CAR T hücreleri, bir hastanın kendi kanındaki T hücrelerinden (otolog) veya başka bir sağlıklı donörün T hücrelerinden (allojenik) türetilebilir. Bir kişiden izole edildikten sonra, bu T hücreleri, onları tümörlerin yüzeyinde bulunan bir antijeni hedef alacak şekilde programlayan belirli bir CAR'ı ifade etmek için genetik olarak tasarlanmıştır. Güvenlik için, CAR T hücreleri, sağlıklı hücrelerde ifade edilmeyen bir tümör üzerinde ifade edilen bir antijene özgü olacak şekilde tasarlanmıştır.[4]

CAR T hücreleri bir hastaya infüze edildikten sonra kanser hücrelerine karşı "canlı bir ilaç" görevi görürler.[5] CAR T hücreleri, bir hücre üzerinde hedefledikleri antijenle temas ettiklerinde ona bağlanır ve aktive olurlar, ardından çoğalmaya devam ederler ve sitotoksik hale gelirler.[6] CAR T hücreleri, yoğun uyarılmış hücre proliferasyonu, diğer canlı hücreler için toksik olma derecesini (sitotoksisite) artırma ve sitokinler, interlökinler ve büyüme gibi diğer hücreleri etkileyebilecek faktörlerin artan salgılanmasına neden olma gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla hücreleri yok eder. faktörler.[7] İlk CAR T hücre tedavileri 2017 yılında FDA tarafından onaylanmıştır[8] ve şu anda 5 onaylanmış CAR T tedavisi bulunmaktadır.

Üretimi

CAR T hücrelerinin üretimindeki ilk adım, T hücrelerinin insan kanından izole edilmesidir. CAR T hücreleri, otolog tedavi olarak bilinen hastanın kendi kanından veya allojenik tedavi olarak bilinen sağlıklı bir donörün kanından üretilebilir. Her iki durumda da üretim süreci aynıdır; sadece ilk kan bağışçısının seçimi farklıdır.

İlk olarak, lökositler, lökosit aferezi olarak bilinen bir işlemde bir kan hücresi ayırıcısı kullanılarak izole edilir. Periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'ler) daha sonra ayrılır ve toplanır.[9] Lökosit aferez ürünleri daha sonra bir hücre işleme merkezine aktarılır. Hücre işleme merkezinde, spesifik T hücreleri uyarılır, böylece aktif olarak çoğalırlar ve büyük sayılara genişlerler. Genişlemelerini sağlamak için, T hücreleri tipik olarak sitokin interlökin 2 (IL-2) ve anti-CD3 antikorları ile tedavi edilir.[10]

Genişletilmiş T hücreleri saflaştırılır ve daha sonra, tipik olarak ya entegre edici bir gammaretrovirüs (RV) ya da bir lentiviral (LV) vektörü olan bir retroviral vektör yoluyla tasarlanmış CAR'ı kodlayan bir gen ile transdükte edilir. Bu vektörler, U3 bölgesinin kısmen silinmesi nedeniyle modern zamanlarda çok güvenlidir.[11] Yeni gen düzenleme aracı CRISPR/Cas9, yakın zamanda, CAR genini genomdaki belirli bölgelere entegre etmek için retroviral vektörler yerine kullanıldı.[12]

Hasta, tasarlanmış CAR T-hücrelerinin uygulanmasından önce lenfotüketim kemoterapisine tabi tutulur.[13] Hastada dolaşan lökosit sayısının azalması, üretilen sitokinlerin sayısını artırır ve kaynaklar için rekabeti azaltır, bu da tasarlanmış CAR T hücrelerinin genişlemesini desteklemeye yardımcı olur.[14]