Nörotransmiterler

 Doğa Bahçeci - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Doğu Akdeniz Üniversitesi, Kıbrıs

Sinir Hücresinin Yapısı

Şekil 1: Nöronun Yapısı [1].

Sinir Hücresi ya da diğer adıyla nöron bir hücre gövdesi, aksonlar ve dendritlerden oluşur. Hücre gövdesi çekirdeği içerir ve metabolik aktivitenin yeridir. Aksonlar genel olarak, nöronun çıkış yoludur. Aksolemma ile kaplı ve nörofilamentler ve mikrotübüller tarafından desteklenen silindirik bir tüptür. Dendritler hücre gövdesinden çıkan küçük çıkıntılardır. Diğer nöronlardan gelen sinyalleri alırlar ve bunları sinyallerin entegre olduğu hücre gövdesine iletirler ve bir yanıt başlatılır [1].

Sinaps

Nöronların birbirleriyle bağlantı ve iletişim kurdukları yerlere sinaps denir. Her nöronun birkaç ila yüzbinlerce sinaptik bağlantısı vardır ve bu bağlantılar kendisiyle, komşu nöronlarla veya beynin diğer bölgelerindeki nöronlarla olabilir. Elektriksel ve kimyasal olmak üzere iki ana sinaps türü vardır. Memelilerde sinapsların çoğu kimyasaldır [1].

Şekil 2: Sinaps [1].

Elektriksel sinaps birbirine daha yakın yerleştirilmiş 2 zardan oluşur. Bu zarlar, akımın bir nörondan diğerine doğrudan geçişine izin veren ve nörotransmitterlere dayanmayan, konneksinler olarak bilinen proteinlerin oluşturduğu kanallara sahiptir. Elektriksel sinapslardaki sinaptik gecikme, kimyasal sinapslara kıyasla önemli ölçüde daha kısadır. Kimyasal sinapslar, sinyali iletmek için nörotransmiterleri kullanırlar. Veziküller, nörotransmitteri hücre gövdesinden terminale depolamak ve taşımak için kullanılır [1]. 

Nörotransmiter Tanımı

Sinir hücreleri veya diğer adıyla nöronlar vücutta birbirleriyle iletişim kurmak için nörotransmitter denilen endojen kimyasallara ihtiyaç duyarlar. Nörotransmitterler kimyasal sinaptik iletim yoluyla beynin çeşitli işlevleri gerçekleştirmesini sağlar. Presinaptik zar ile postsinaptik zar arasındaki boşluğa salgılanırlar. Asetilkolin, dopamin, norepinefrin, serotonin, GABA ve glutamat altı ana nörotransmiterdir. Her nörotransmiterin görevi kendine özgüdür [2, 3].

Nörotransmiter Sentezi

Nörotransmitterler, hangi tür olduklarına bağlı olarak farklı şekilde sentezlenir. Dopamin ve serotonin gibi küçük moleküllü bir kimyasal olabilirler veya enkefalin gibi küçük nöropeptidler olabilirler. Nöropeptitler, nörotransmiterler olarak görev yapan kısa amino asit zincirleridir [1].

Nöropeptitler, tipik protein sentezi ve translasyon yolları (granüllü endoplazmik retikulum ve Golgi aygıtı) kullanılarak hücre gövdesinde sentezlenir, daha sonra bir proteaz ile birlikte büyük, yoğun çekirdekli veziküller halinde paketlenir. Bu veziküller, kinesin gibi mikrotübüler proteinler kullanılarak aksondan hızla aşağı taşınır. Presinaptik terminale ulaştıklarında serbest bırakılmaya hazırdırlar [1].

Küçük moleküllü nörotransmitterler hücre gövdesinde sentezlenir ve daha sonra küçük, berrak çekirdek veziküller içinde aksondan aşağı taşınırlar. Presinaptik terminale ulaştıktan sonra, enzimler küçük moleküllü nörotransmitteri değiştirir ve daha sonra veziküllerden boşluğa salınırlar [1].

Şekil 3: Kimyasal Sinaps [2].

Nörotransmiter Salınımı

Nörotransmiterler, presinaptik terminaldeki veziküllerde depolandığına göre, yarığa salınmaları gerekir. Vezikül zarı ve presinaptik zar boyunca SNARE proteinleri olarak bilinen proteinler bulunur; bu proteinler veziküllerin zara bağlanmasını ve içeriklerinin salınmasını sağlar. Aksiyon potansiyeli presinaptik nöronda ilerlerken, zar depolarize olacaktır. Aksiyon potansiyeli presinaptik terminale ulaştığında, zarın depolarizasyonu, voltaja bağlı kalsiyum kanallarının açılmasına izin vererek, sinaptik öncesi terminale hızlı kalsiyum akışına izin verecektir. Kalsiyum akışı, SNARE proteinlerinin aktive olmasına ve konformasyonu değiştirmesine neden olarak veziküllerin membrana kaynaşmasına ve içeriklerinin salınmasına izin verir. Nörotransmitter sinaptik aralığa dökülecek ve vezikül zarı endositoz yoluyla geri kazanılacaktır [1].

Reseptör Aktivasyonu

Nörotransmitter post-sinaptik nörona bağlandığında, genellikle 2 tip reseptörden birinin aktive olmasına neden olabilir. Ya bir ligand kapılı iyon kanalını ya da bir G-protein reseptörünü aktive edecektir [1].

Ligand Kapılı İyon Kanalı 

Nörotransmiter bu reseptöre bağlandığında, bağlı iyon kanalının doğrudan açılması veya kapanması olur. Başka bir deyişle, nörotransmiter doğrudan hedef iyon kanalına etki eder. Bu tip alıcılar "hızlı" olarak tanımlanır, çünkü genellikle bir yanıt üretmek yalnızca birkaç milisaniye sürer ve çok hızlı bir şekilde sonlandırılır. Hangi nörotransmitterin reseptöre bağlandığına bağlı olarak, bu tip reseptörler uyarıcı veya engelleyici olabilir [1].

G-Protein Eşli Reseptörler

Bu tip reseptörler, ikincil habercileri içeren bir sinyal kaskadı aktive ederek bir yanıt üretecektir (bir iyon kanalını açar veya kapatır). En yaygın ikincil haberciler, siklik adenosin monofosfat (cAMP), inositol trifosfat (IP3) ve diaçilgliseroldür (DAG). Nörotransmitter reseptöre bağlandığında, guanozin trifosfata (GTP) bağlanan G-proteinini aktive eder ve aktive olur. Bu, sonunda iyon kanallarının fosforilasyonuna yol açacak olan ikincil haberci kaskadı aktive edecektir. Nihai yanıtı oluşturmak için birden fazla adımın gerçekleşmesi gerektiğinden, bu yol genellikle "yavaş" olarak tanımlanır ve genellikle etkiler daha uzun sürer [1].

Sinyal Sonlandırma

Sinyalin inaktivasyonu, nörotransmitterin sinapstan en az 3 yoldan biriyle temizlenmesini içermelidir:

Yeniden alım

Yeniden alım, sinaptik öncesi veya glial hücreler tarafından olabilir. Geri alımla ilgili hatırlanması gereken önemli bir nokta, yalnızca küçük moleküllü kimyasal nörotransmitterlerin geri alınabileceği, nöropeptitlerin yeniden alıma katılamayacağıdır; bozunma gibi başka yollarla ortadan kaldırılmalıdır. Sinaptik öncesi geri alımda, sinaptik öncesi nöron, nörotransmitteri sinapstan çıkarmak için endositoz veya spesifik taşıyıcılar kullanır. Bu mekanizmanın avantajı, nörotransmiterin geri dönüştürülebilmesidir, bu da nöronun her salınım döngüsünde nörotransmitteri yeniden sentezlemek zorunda kalmasını önleyecektir [1].

Glutamat gibi bazı durumlarda, yeniden alımda bir glial hücre yer alacaktır. Glutamat hücre için toksiktir, bu nedenle nöron içinde glutamin olarak depolanır. Glutamat sinapsa salındığında, özel bir taşıyıcı kullanılarak glial hücre tarafından alınır, glutaminaz yoluyla glutamine dönüştürülür, daha sonra geri dönüştürülmek üzere nörona geri döndürülür [1].

Enzimatik Yıkım

Nörotransmitter, belirli enzimler kullanılarak ya yarıkta ya da sinaptik öncesi terminalde doğrudan yok edilebilir. Nörotransmiterin yok edilmesinde iki ana enzim rol oynar:

1. Monoamin Oksidazlar (MAO): Bu enzimler, monoaminlerin oksitlenmesinden ve dolayısıyla inaktive edilmesinden sorumludur. Bunu, amin grubunu çıkarmak için oksijen kullanarak yaparlar. Bunlar, alt tabakalara göre MAO-A ve MAO-B'ye ayrılır. MAO-A çoğunlukla serotonin, melatonin, norepinefrin ve epinefrinin parçalanmasından sorumludur. Her iki form da dopamin, tiramin ve triptamini eşit olarak parçalar. MAO-B ayrıca fenetilamin ve benzilamin'i de parçalar.

2. Katekol-O-Metiltransferaz (COMT): Genel olarak COMT, dopamin, epinefrin ve norepinefrin dahil olmak üzere katekolaminlerin yanı sıra katekol yapılı çoğu maddenin parçalanmasından sorumludur.

Yukarıdaki enzimlerin her ikisinin de terapötik ilaçların çok sık hedefleri olduğuna dikkat etmek önemlidir. Bu enzimleri ortadan kaldırarak, nörotransmiter sinapsta daha uzun süre kalacak ve bu da birçok hastalık sürecinin semptomlarını ortadan kaldırmada faydalı olabilir [1].

Difüzyon

En basit sonlandırma biçiminde, nörotransmiter, sinaptik yarıktan ve reseptörlerden uzağa ve yakındaki kan damarlarına yayılabilir. Bu, sinapstaki nörotransmiterin konsantrasyonunu azaltacak ve nörotransmiterin sinaptik sonrası nöron üzerindeki etkisini kademeli olarak azaltacaktır [1].

Asetilkolin (ACh) 

Sinir-kas kavşağı, otonomik ganglionlar, kaudat çekirdek ve limbik sistem dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere vücuttaki çoklu sinapslarda bulunan en önemli nörotransmitterlerden biridir. Genel olarak ACh, nöromüsküler kavşakta ve otonom ganglionlarda uyarıcı bir nörotransmiterdir. Beyinde Ach, Meynert'in bazal çekirdeğinde sentezlenir [1].

Norepinefrin (NE)

Sempatik sinir sistemi sinyalleşmesinde ter bezleri hariç en önemli moleküldür. Beyinde NE, esas olarak locus coeruleus ve lateral tegmental çekirdeklerde bulunur [1].

Dopamin (DA) 

Dopamin sinyali genellikle engelleyicidir. Beyinde nigrostriatal, mezolimbik ve mezokortikal olmak üzere üç ana dopaminerjik yol vardır; her biri farklı rollere hizmet eder. Dopamini içeren en iyi bilinen hastalık durumlarından biri, substantia nigra'da dopaminerjik nöronların dejenerasyonunun olduğu Parkinson hastalığıdır [1].

Serotonin (5-HT)

Çoğunlukla beyinde (raphe çekirdeği) ve gastrointestinal (GI) kanalda bulunan triptofan hidroksilaz kullanılarak triptofandan üretilir. Serotonin, çoğunlukla düzenleyici bir nörotransmitter olarak rolüyle bilinir ve bu nedenle çeşitli ruh hali durumları ve hastalıklarla ilişkilendirilir [1].

Şekil 4: GABA nöroiletimi [3].

GABA, Glutamat, Glisin

Glutamat, beyinde kullanılan başlıca uyarıcı nörotransmiterdir. Aynı zamanda sinir sistemi plastisitesinin birincil aracısıdır. Glutamat, araştırmacıların beynin hafıza-depolama unsurları olduğundan şüphelenilen değiştirilebilir sinapslarla ilişkilendirilmiştir. Gama-aminobütirik asit (GABA) ve glisin, tersine, ana inhibitör nörotransmiterler olarak hizmet eder. Örneğin GABA, beyindeki engelleyici işlemlerin yaklaşık %40'ından sorumlu olabilir. Glisin esas olarak omurilikte bulunur [2].

Referanslar

Yazı Referansları

1. Caire, M. J., & Varacallo, M. (2018, November 13). Physiology, Synapse. Nih.gov; StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526047/

2. Sheffler, Z. M., & Leela Sharath Pillarisetty. (2019, June 4). Physiology, Neurotransmitters. Nih.gov; StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539894/

3. Purves, D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., Katz, L. C., LaMantia, A.-S., McNamara, J. O., & Williams, S. M. (2001). What Defines a Neurotransmitter? Neuroscience. 2nd Edition. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10957/

Şekil Referansları

1. Caire, M. J., & Varacallo, M. (2018, November 13). Physiology, Synapse. Nih.gov; StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526047/

2. Which Neurotransmitter Is Involved in Drug Addiction? (2020, June 29). Master Center for Addiction Medicine. https://mastercenter.com/which-neurotransmitter-involved-drug-addiction/

3. Hewitt, J., & Xpress, M. (n.d.). GABA, GABA, GABA, what does it actually do in the brain? Medicalxpress.com. https://medicalxpress.com/news/2018-05-gaba-brain.html