WOLMAN SENDROMU ve KOLESTEROL ESTER DEPO HASTALIĞI NEDİR?

 

Zeynep Anaz – Moleküler Biyoloji ve Genetik, Haliç Üniversitesi

WOLMAN SENDROMU NEDİR?

Lizozomlar hücre içerisinde mukopolisakkaridler, sfingolipidler, glikoproteinler, trigliserid ve kolesterol esterleri gibi maddelerin yıkımını gerçekleştiren ve hidrolitik enzimleri bulunduran asidik yapıya sahip organellerdir. Lizozomal hastalıklar iki temel gruba ayrılabilir. 1. grup lizozomal enzimin eksikliğinden kaynaklanan hastalıklardır.

Şekil 1: Lizozom organelinin gösterimi

Wolman hastalığı, lizozomal asit lipaz (LAL) enziminin aktivitesi % 1’den düşük olduğunda meydana gelen ve hayatın erken senelerinde baş gösteren bir rahatsızlıktır. Wolman hastalığı otozomal resesif bir karakter olarak kalıtılır. LAL enzimi, kolesterol esterlerinin ve trigliseridlerin, düşük yoğunluklu liporoteinin (LDL) reseptör aracılı endositozundan sonra başlayan hidrolizinde rol oynayan temel enzimdir. LIPA geninde oluşan mutasyon LAL enziminin aktivitesinin azalmasına neden olmaktadır. Normal koşullarda, LAL enzimi sayesinde kolesterol serbest formda meydana gelir. Ancak Wolman hastalığı varlığında lizozomların lümenlerinde kolesterol esterleri depolanır. Ayrıca kolesterol sentezinde bozulma meydana gelir ve zamanla daha çok LDL emilir. Böylece kolesterol ester ve triasilgliserit maddelerinin depolanması meydana gelir.

Şekil 2: LAL enziminin eksikliği

LAL enziminin eksikliği, özellikle kolesterol esterlerinin ve daha düşük miktarda trigliseritlerin karaciğer, adrenal bez, bağırsaklar ve makrofajlarda depolanmasına yol açar. Asit lipaz enzimini kodlayan LIPA geninde meydana gelen mutasyonlar bu enzimin aktivitesinde azalmaya neden olur. Aktivitesi düşen enzim Wolman hastalığı ve kolesterol ester depo hastalığı olarak iki farklı hastalığa neden olur. Bu iki hastalık reseptör aracılı endositoz ve lizozomlarda lipoproteinlerin yıkılmasına bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Wolman hastalığında kolesterol esterleri ve trigliseridlerin birikmesi ilerleyen karaciğer fibrozuna (karaciğerin normal yapısının bozulması) sebep olur ve hastalık genç yaşta ölüm ile son bulur. Bu hastalığa sahip bireylerin yarısının adrenal bezlerinde kalsifikasyon yani kalsiyum mineralinin tortu halinde birikmesi gözlemlenir. Bu nedenle bebeklerde beslenmede zorluk, yetersiz emilim, büyümede gerilik görülür. Sonuç olarak görülen ağır karaciğer fonksiyon yetersizliğinden kaynaklı ilk 3-12 ay arasında ölüm gözlemlenmektedir. LIPA geninde meydana gelen mutasyon LAL enziminin aktivitesinin tamamen kaybına yol açmaktadır.

KOLESTEROL ESTER DEPO HASTALIĞI

Kolesterol ester depo hastalığı bebeklik döneminde ortaya çıkabildiği gibi bireyin erişkinlik döneminde de meydana gelebilir. Bu geç başlangıçlı olma özelliği Wolman hastalığından farkıdır. Lizozomal kolesterol ester ve trigliserit depolanır. Düşük yoğunluklu liporotein (LDL) ve trigliserit miktarı artar. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) değeri normal veya düşük olur. (tip II hiperlipoproteinemi). Kronik kolesterol yüksekliği (hiperlipidemi) nedeniyle meydana gelen karaciğer yetmezliği ve hızlı bir şekilde oluşan ateroskleroz ölüme yol açar. LIPA geninde meydana gelen mutasyon LAL enziminin aktivitesinin azalmasına yol açmaktadır. Wolman ve kolesterol ester depo hastalığının ortaya çıkış zamanları birbirinden farklıdır. Ancak bu iki hastalık LIPA geninde meydana gelen mutasyon nedeniyle aynı moleküler patolojiden oluşmuştur. Hastalar genelde tip II hiperlipidemi ve karaciğer büyüklüğü tablosu ile hastanelere gelmektedirler. Karaciğerin görünümü sarı-portakal rengine sahiptir. Yapısal olarak lipit yüklü karaciğer hücreleri ve kupffer adı verilen hücreler bağlı bir şekilde mikroveziküler yağlanma ile karşılaşılır. Hepatomegali ve AST/ALT değerlerinin fazla olması karaciğerde meydana gelen sorunun en önemli erken belirtileridir.

KOLESTEROL NEDİR?

Eritrositler hariç çoğunlukla her hücrede sentezlenen, hücre zarlarının meydana gelmesinde, cinsiyet hormonlarının sentezinde, D vitamini ve kortikosteroidler benzeri sterol türevlerinin oluşmasında rol oynayan moleküler yapıya kolesterol denir. Kolesterol metabolizmada hücre zarının esas bileşeni ve steroid hormonla birlikte safra asitlerinin öncülü şeklinde görev alır. Organizmanın tüm hücresinde var olmakla birlikte hücre membranlarının daha fazla bulunduğu doku ve organlarda kolesterolün miktarı daha fazladır. Bu organ ve dokulara karaciğer, bağırsaklar, beyin, omurilik örnek olarak verilebilir. Kolesterol hücre zarlarının onarımı için önemlidir. Kolesterol bulunan zarlar daha geniş sıcaklık aralıklarında akışkan durumlarını sürdürürler. Kolesterol yağların sindirimine yardımcı olan safranın oluşmasında kullanılmaktadır. Yağda çözünme durumu olan A, D, E ve K vitaminlerinin metabolizmasında görev alır. Testosteron, progesteron, östrojen ve aldosteron benzeri steroid hormonlarının oluşumunda rol oynar.

WOLMAN HASTALIĞI BELİRTİLERİ ve TANISI

Kusma, ishal, karın kısmında şişkinlik, anormal kilo kaybı, karaciğer ve dalak büyümesi (hepatosplenomegali) ve sarılık bu hastalığın ben sık görülen belirtilerdir. Ayrıca hayatın ilk aylarında meydana gelen karaciğer yetmezliği en önemli belirtisidir. Wolman hastalığının kesin tanısı lökositlerde veya fibroblastlarda LAL enzim aktivitesinin ölçülmesi ve LIPA gen analizi ile konmaktadır. (1) LAL eksikliğinin tanısında kolay yöntem kuru kan testi kullanılmasıdır. Wolman sendromunda çoğunlukla bebeklik döneminin ilk 2-4. aylarında ishal, kusma ve karaciğerde büyüme durumu gözlemlenir. Bu hastaların yarısında adrenal bezlerde kalsiyum birikmesi gözlemlenir.

WOLMAN HASTALIĞI TEDAVİSİ

Sebelipaz alfa, lizozomal asit lipaz enziminin rekombinant bir formudur. N-asetilglukozamin ve Mannoz-6-P nedeniyle, lizozomal asit lipaz enzimi doğrudan lizozoma ulaşır. Böylece enzimin özelliği gerçekleşmiş olur. Wolman sendromu tedavisinde gerekli durumlarda statin ve kolestiramin isimli ilaçlar kullanılmaktadır. Ayrıca hastalığın çok ilerlediği durumlarda karaciğer nakli de tedavi yöntemidir. Kolesterol ester depo hastalığında enzim replasman tedavisinin daha etkili sonuçlar verdiği gözlemlenmiştir. Uzun zincirli yağ asitlerinin az bulunduğu orta zincirli yağ asitlerinin diyetin % 10-15’inde var olduğu beslenme programıyla kilo alımında artış olduğu sonucu araştırmalar sonucu elde edilmiştir.

REFERANSLAR

Cansever M. Ş, Aslan M, Zübarioğlu T (2019). Wolman Hastalığında Yeni Bir Mutasyon: Olgu Sunumu, JAREM dergisi, Cilt:9 Sayı:3 150-2.

https://app.trdizin.gov.tr/makale/TXpFek1EWTFOUT09/wolman-hastaliginda-yeni-bir-mutasyon-olgu-sunumu (Erişme Tarihi:12.10.2022)

Özkaya B, Canda E.E, Uçar S. K (2016). Genel Pediatrist Gözü ile Lizozomal Lipid Depo Hastalıkları, Pediatrik Araştırma Dergisi, Cilt:3 Sayı:2 70-5.

https://cms.galenos.com.tr/Uploads/Article_11965/70-75.pdf (Erişme Tarihi:12.10.2022) (1)

Göktepe A. R (2015). Primer Hiperlipidemi İle Takipli Hastalarda Lizozomal Asit Lipaz Eksikliği Araştırması, Uzmanlık Tezi, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gaziantep.

https://acikbilim.yok.gov.tr/bitstream/handle/20.500.12812/129367/yokAcikBilim_10096950.pdf?sequence=-1&isAllowed=y (Erişme Tarihi:12.10.2022)